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心肾综合征的血液净化治疗
发布人：网站管理员 发布时间：2018/9/29 点击：66次
一、心肾综合征的定义和分类
目前被普遍接受的心肾综合征（cardiorenal syndrom, CRS）的定义由急性透析质量倡议组织（ADQI）于2008年提出。定义为心脏和肾脏在病理生理异常情况下，其中一个器官的急性或慢性功能障碍会导致另一个器官的急性或慢性功能障碍。根据不同的病理生理基础心肾综合征可分为5种类型[1]。Ⅰ型即急性心肾综合征。特点为急性心功能不全导致肾脏损伤。其中心功能不全包括4种亚型。1、左室功能正常的高血压肺水肿；2、急性失代偿性心力衰竭；3、急性心源性休克；4、右心衰竭。此类型中急性肾损伤既有新发的急性肾损伤，又有在原有慢性肾脏病基础上的急性肾损伤。Ⅱ型即慢性心肾综合征。特点为慢性心功能异常导致慢性肾脏病的进展。Ⅲ型即急性肾心综合征。特点为急性肾损伤引起急性心功能异常。Ⅳ型即慢性肾心综合征。特点为慢性肾脏病导致心功能下降，心室肥厚，舒张功能异常和心血管事件危险性增加。接受肾脏替代治疗的患者处于心血管病的极高危状态。Ⅴ型即继发性心肾综合征。特点为急性或慢性全身性疾病导致心脏和肾脏的功能障碍，如脓毒血症或血管炎等。
二、心肾综合征发病机制概述
心脏和肾脏之间可通过血流动力学、神经内分泌、免疫分子等机制相互影响，心肾综合征发病机制涉及到多种因素交织的病理生理过程。主要包括肾素-血管紧张素-醛固酮激活、 NO-ROS平衡紊乱、交感神经兴奋、炎症介质作用、贫血影响、低流量状态、生物多肽类物质表达异常、腹内压和中心静脉压升高等。腹内压≥8mmHg时为腹内压升高，对充血性心力衰竭患者腹内压升高以及肾静脉压的升高是导致肾脏损伤的重要因素[2]。
三、血液净化在心肾综合征治疗中的临床证据及存在的争议
在五种心肾综合征中，有关血液净化治疗目前讨论的焦点是Ⅰ型心肾综合征的治疗问题。容量负荷过度是Ⅰ型心肾综合征重要发病机制，因此使用利尿剂减轻容量超载状态是治疗Ⅰ型心肾综合征的基础措施。由于患者可能存在利尿剂抵抗，以及大量使用利尿剂可能带来的一系列不良反应，因此借助体外血液净化装置，利用超滤（Utrafiltration，UF）原理排出机体过多的水分越来越受到心内科医生的关注。
从肾内科的角度分析，目前临床上适合心肾综合征采用的技术包括间断或连续性血液净化治疗。其中间断血液净化技术主要包括单纯性超滤、血液透析、血液透析滤过等；连续性血液净化技术主要包括缓慢连续超滤（Slow continous ultrafiltration ，SCUF）、连续性静脉静脉血液滤过（Continuous venovenous hemofiltration ，CVVH），连续性静脉静脉血液透析滤过（Continuous venovenous hemodiafiltration， CVVHDF）等。其它的血液净化方式例如腹膜透析等一般不作首先，在特殊情况下也可以考虑。
超滤主要是针对水分的清除，主要借助半透膜两侧的渗透压差或静水压差驱动液体的移动，一般通过机械作用，在膜的一侧给予正压一侧给予负压，使液体由静水压力高的一侧向低的一侧移动，伴随着水分移动的同时，对于分子量小于20KD的溶质可以被同时清除，但对小分子溶质清除效率较低。与此对应，透析（Dialysis）主要借助半透膜两侧溶质的化学浓度差，利用弥散原理清除分子量小于300D的小分子溶质分子[3]。因此对于以液体超载为主的患者可选用单纯超滤或缓慢连续超滤，而对于存在显著血肌酐、尿素水平升高及酸碱平衡和水、电解质紊乱的患者推荐选用血液透析、血液透析滤过及CVVH和CVVHDF。
Marenzi等观察了体外超滤技术在顽固性充血性心力衰竭患者中的疗效。共纳入24名患者，平均超滤4.9L液体，在超滤的过程中，患者右心房压、肺动脉压及肺毛细血管楔压降低，心输出量增加，心率及动脉血压保持稳定，同时患者需要的利尿剂剂量明显减少。结果提示体外超滤能有效改善心衰患者的血流动力学状态，可减少利尿剂的使用[4]。Rimondini等研究显示在超滤过程中，控制超滤速度在500ml/h，对于心衰的治疗是安全和有效的，并且可以通过中心静脉压来辅助判断容量负荷减轻程度[5]。Costanzo等对20例心衰患者在入院后，早期给予超滤治疗，平均超滤8.7L液体，结果发现在使用利尿剂之前即给予超滤能减少患者平均住院时间，并且通过90天的随访，超滤治疗带来的益处持续存在，减少了患者的再次入院的风险[6]。其它的一些小型研究亦得出了类似的结果[7-9]，然而遗憾的是，上述临床观察均缺乏对照组，因此影响了其参考价值。
在RAPID-CHF 研究中设立了对照组，40 名患者随机分为传统治疗组和超滤治疗组，结果发现在传统治疗基础上接受8个小时的超滤治疗，能更加有效的清除过多的液体，尽管患者24小时后体重减轻无统计学差异（P=0.240），但超滤组患者呼吸困难和心衰情况得到更显著的改善[10]。
UNLOAD研究为多中心的随机对照研究，其目的在于比较超滤方法和静脉应用利尿剂治疗慢性心衰急性加重患者的疗效[11]。共纳入了28个医疗中心的200例因慢性心衰急性发作而住院治疗的患者，观察患者在住院治疗期间以及出院后的第10、30、90天时的临床情况。结果显示超滤组在48小时内体重下降更为显著，但呼吸困难评分两组没有显著差异。超滤组90天内，因心力衰竭再住院率，再住院天数和不定期的诊所或急诊室复诊率都明显下降，同时低血钾的发生率也更低。结果提示超滤治疗可能较静脉使用利尿剂更有优势。
尽管绝大多数研究均证实超滤治疗较药物治疗存在优势，然而最近发表在新英格兰杂志上的CARRESS-HF研究，却得出了相反的结论[12]。在这项急性失代偿性心力衰竭心肾抢救研究中，共纳入了188例对利尿剂敏感的患者，患者随机分为利尿剂组和超滤治疗组，在治疗96小时后评价主要观察终点，比较两组患者相对于基线的血肌酐和体重变化。患者持续随访60天以观察次要终点。结果发现两组患者因清除液体导致体重下降程度相当，利尿剂组血肌酐较基线无变化，而超滤组出现血肌酐的显著升高。两组死亡或心力衰竭住院率无显著差异，但超滤组严重不良事件发生率更高，主要是肾功能衰竭、出血并发症和静脉导管相关的并发症。超滤方法与最佳药物治疗相比使急性失代偿性心力衰竭患者肾功能恶化，不良事件更严重。CARRESS-HF研究与既往UNLOAD等研究结论矛盾，有学者提出可能是UNLOAD等研究中药物治疗方案尚有不足，不是最佳药物治疗方案，因此导致药物组疗效较超滤治疗差；也有人提出在CARRESS-HF研究中超滤率还是过快，如果能进一步降低超滤速率，超滤组或许能得到更好的结果。
一般而言，超滤治疗和利尿剂相比最大的区别是超滤治疗中超滤率可以人为设定和控制，并且超滤是等渗的排除过多的水分，这是超滤治疗的固有优势。至于间断单纯超滤和SCUF的比较，由于连续性治疗对患者血流动力学影响小，对于心血管不稳定的Ⅰ型心肾综合征患者，SCUF更值得推荐。此外，从理论上分析，CVVH 较SCUF对溶质清除性更强，可能清除一些抑制心肌功能的细胞因子，因此可能具有更好的疗效。由于透析的弥散作用，能更加有效的清除的小分子溶质，如果患者需要清除过多的小分子毒素如肌酐、尿素等，可选用血液透析、血液透析滤过和CVVHDF模式，在超滤的同时兼顾小分子溶质的清除，然而实际临床疗效尚有待更多的随机对照研究加以验证。
不是所有的心肾综合征患者都需要血液净化治疗，慢性心肾综合征一般无需血液净化治疗，在患者出现药物不能控制的水肿和容量负荷过度是可以采用血液净化治疗，原则同急性心肾综合征。急性肾心综合征和慢性肾心综合征的血液净化治疗原则同急性肾损伤和慢性肾脏病的治疗。对于脓毒血症导致的继发性心肾综合征推荐连续性血液净化治疗。
四、心肾综合征血液净化治疗中应注意的问题
在心肾综合征血液净化治疗中，特别是急性心肾综合征，应注意因血液净化治疗不当带来的再次肾脏损伤。在RAPID-CHF 研究和UNLOAD研究中超滤率均控制在500ml/h以内，而在CARRESS-HF研究中超滤率控制在200ml/h以内，通过控制超滤速度和超滤总量可以既有效降低液体负荷，又尽量避免了低血压的发生。然而正如CARRESS-HF研究中所发现，部分患者在容量负荷得到控制，心功能改善的同时，却出现了血肌酐的升高和肾功能的恶化，其原因可能与肌酐和尿量指标不敏感，不能早期提示急性肾损伤的发生有关。可能在AKIN或KDIGO的急性肾损伤定义的1期之前就出现了肾脏损伤的证据，表现为一些生物标志物的升高，但患者血肌酐和尿量的改变尚达不到诊断1期急性肾损伤的标准。如果患者在超滤治疗中能监测血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）等相关生物指标的动态变化[13]，及时调整血液净化方案，就可能减少或避免再次急性肾损伤的发生。Ronco等提出在超滤过程中应遵循“5B”方法，即综合评价患者的液体平衡状态（以体重反映）、血压、生物标记物、生物电阻抗及血容量，以避免不当超滤带来的不良反应[14]。此外对于接受血液净化治疗患者，尚应注意血液净化技术自身的常见并发症，如导管相关并发症、出血、凝血感染等。
综上所述，血液净化是治疗心肾综合征的有力手段，特别是对于利尿剂抵抗的急性心肾综合征患者，推荐采用SCUF、CVVH或CVVHDF等治疗模式。关于血液净化治疗是否改善心脏和肾脏的预后以及在高危人群中如何安全有效地进行血液净化治疗尚有待进一步临床研究。
目前被普遍接受的心肾综合征（cardiorenal syndrom, CRS）的定义由急性透析质量倡议组织（ADQI）于2008年提出。定义为心脏和肾脏在病理生理异常情况下，其中一个器官的急性或慢性功能障碍会导致另一个器官的急性或慢性功能障碍。根据不同的病理生理基础心肾综合征可分为5种类型[1]。Ⅰ型即急性心肾综合征。特点为急性心功能不全导致肾脏损伤。其中心功能不全包括4种亚型。1、左室功能正常的高血压肺水肿；2、急性失代偿性心力衰竭；3、急性心源性休克；4、右心衰竭。此类型中急性肾损伤既有新发的急性肾损伤，又有在原有慢性肾脏病基础上的急性肾损伤。Ⅱ型即慢性心肾综合征。特点为慢性心功能异常导致慢性肾脏病的进展。Ⅲ型即急性肾心综合征。特点为急性肾损伤引起急性心功能异常。Ⅳ型即慢性肾心综合征。特点为慢性肾脏病导致心功能下降，心室肥厚，舒张功能异常和心血管事件危险性增加。接受肾脏替代治疗的患者处于心血管病的极高危状态。Ⅴ型即继发性心肾综合征。特点为急性或慢性全身性疾病导致心脏和肾脏的功能障碍，如脓毒血症或血管炎等。
二、心肾综合征发病机制概述
心脏和肾脏之间可通过血流动力学、神经内分泌、免疫分子等机制相互影响，心肾综合征发病机制涉及到多种因素交织的病理生理过程。主要包括肾素-血管紧张素-醛固酮激活、 NO-ROS平衡紊乱、交感神经兴奋、炎症介质作用、贫血影响、低流量状态、生物多肽类物质表达异常、腹内压和中心静脉压升高等。腹内压≥8mmHg时为腹内压升高，对充血性心力衰竭患者腹内压升高以及肾静脉压的升高是导致肾脏损伤的重要因素[2]。
三、血液净化在心肾综合征治疗中的临床证据及存在的争议
在五种心肾综合征中，有关血液净化治疗目前讨论的焦点是Ⅰ型心肾综合征的治疗问题。容量负荷过度是Ⅰ型心肾综合征重要发病机制，因此使用利尿剂减轻容量超载状态是治疗Ⅰ型心肾综合征的基础措施。由于患者可能存在利尿剂抵抗，以及大量使用利尿剂可能带来的一系列不良反应，因此借助体外血液净化装置，利用超滤（Utrafiltration，UF）原理排出机体过多的水分越来越受到心内科医生的关注。
从肾内科的角度分析，目前临床上适合心肾综合征采用的技术包括间断或连续性血液净化治疗。其中间断血液净化技术主要包括单纯性超滤、血液透析、血液透析滤过等；连续性血液净化技术主要包括缓慢连续超滤（Slow continous ultrafiltration ，SCUF）、连续性静脉静脉血液滤过（Continuous venovenous hemofiltration ，CVVH），连续性静脉静脉血液透析滤过（Continuous venovenous hemodiafiltration， CVVHDF）等。其它的血液净化方式例如腹膜透析等一般不作首先，在特殊情况下也可以考虑。
超滤主要是针对水分的清除，主要借助半透膜两侧的渗透压差或静水压差驱动液体的移动，一般通过机械作用，在膜的一侧给予正压一侧给予负压，使液体由静水压力高的一侧向低的一侧移动，伴随着水分移动的同时，对于分子量小于20KD的溶质可以被同时清除，但对小分子溶质清除效率较低。与此对应，透析（Dialysis）主要借助半透膜两侧溶质的化学浓度差，利用弥散原理清除分子量小于300D的小分子溶质分子[3]。因此对于以液体超载为主的患者可选用单纯超滤或缓慢连续超滤，而对于存在显著血肌酐、尿素水平升高及酸碱平衡和水、电解质紊乱的患者推荐选用血液透析、血液透析滤过及CVVH和CVVHDF。
Marenzi等观察了体外超滤技术在顽固性充血性心力衰竭患者中的疗效。共纳入24名患者，平均超滤4.9L液体，在超滤的过程中，患者右心房压、肺动脉压及肺毛细血管楔压降低，心输出量增加，心率及动脉血压保持稳定，同时患者需要的利尿剂剂量明显减少。结果提示体外超滤能有效改善心衰患者的血流动力学状态，可减少利尿剂的使用[4]。Rimondini等研究显示在超滤过程中，控制超滤速度在500ml/h，对于心衰的治疗是安全和有效的，并且可以通过中心静脉压来辅助判断容量负荷减轻程度[5]。Costanzo等对20例心衰患者在入院后，早期给予超滤治疗，平均超滤8.7L液体，结果发现在使用利尿剂之前即给予超滤能减少患者平均住院时间，并且通过90天的随访，超滤治疗带来的益处持续存在，减少了患者的再次入院的风险[6]。其它的一些小型研究亦得出了类似的结果[7-9]，然而遗憾的是，上述临床观察均缺乏对照组，因此影响了其参考价值。
在RAPID-CHF 研究中设立了对照组，40 名患者随机分为传统治疗组和超滤治疗组，结果发现在传统治疗基础上接受8个小时的超滤治疗，能更加有效的清除过多的液体，尽管患者24小时后体重减轻无统计学差异（P=0.240），但超滤组患者呼吸困难和心衰情况得到更显著的改善[10]。
UNLOAD研究为多中心的随机对照研究，其目的在于比较超滤方法和静脉应用利尿剂治疗慢性心衰急性加重患者的疗效[11]。共纳入了28个医疗中心的200例因慢性心衰急性发作而住院治疗的患者，观察患者在住院治疗期间以及出院后的第10、30、90天时的临床情况。结果显示超滤组在48小时内体重下降更为显著，但呼吸困难评分两组没有显著差异。超滤组90天内，因心力衰竭再住院率，再住院天数和不定期的诊所或急诊室复诊率都明显下降，同时低血钾的发生率也更低。结果提示超滤治疗可能较静脉使用利尿剂更有优势。
尽管绝大多数研究均证实超滤治疗较药物治疗存在优势，然而最近发表在新英格兰杂志上的CARRESS-HF研究，却得出了相反的结论[12]。在这项急性失代偿性心力衰竭心肾抢救研究中，共纳入了188例对利尿剂敏感的患者，患者随机分为利尿剂组和超滤治疗组，在治疗96小时后评价主要观察终点，比较两组患者相对于基线的血肌酐和体重变化。患者持续随访60天以观察次要终点。结果发现两组患者因清除液体导致体重下降程度相当，利尿剂组血肌酐较基线无变化，而超滤组出现血肌酐的显著升高。两组死亡或心力衰竭住院率无显著差异，但超滤组严重不良事件发生率更高，主要是肾功能衰竭、出血并发症和静脉导管相关的并发症。超滤方法与最佳药物治疗相比使急性失代偿性心力衰竭患者肾功能恶化，不良事件更严重。CARRESS-HF研究与既往UNLOAD等研究结论矛盾，有学者提出可能是UNLOAD等研究中药物治疗方案尚有不足，不是最佳药物治疗方案，因此导致药物组疗效较超滤治疗差；也有人提出在CARRESS-HF研究中超滤率还是过快，如果能进一步降低超滤速率，超滤组或许能得到更好的结果。
一般而言，超滤治疗和利尿剂相比最大的区别是超滤治疗中超滤率可以人为设定和控制，并且超滤是等渗的排除过多的水分，这是超滤治疗的固有优势。至于间断单纯超滤和SCUF的比较，由于连续性治疗对患者血流动力学影响小，对于心血管不稳定的Ⅰ型心肾综合征患者，SCUF更值得推荐。此外，从理论上分析，CVVH 较SCUF对溶质清除性更强，可能清除一些抑制心肌功能的细胞因子，因此可能具有更好的疗效。由于透析的弥散作用，能更加有效的清除的小分子溶质，如果患者需要清除过多的小分子毒素如肌酐、尿素等，可选用血液透析、血液透析滤过和CVVHDF模式，在超滤的同时兼顾小分子溶质的清除，然而实际临床疗效尚有待更多的随机对照研究加以验证。
不是所有的心肾综合征患者都需要血液净化治疗，慢性心肾综合征一般无需血液净化治疗，在患者出现药物不能控制的水肿和容量负荷过度是可以采用血液净化治疗，原则同急性心肾综合征。急性肾心综合征和慢性肾心综合征的血液净化治疗原则同急性肾损伤和慢性肾脏病的治疗。对于脓毒血症导致的继发性心肾综合征推荐连续性血液净化治疗。
四、心肾综合征血液净化治疗中应注意的问题
在心肾综合征血液净化治疗中，特别是急性心肾综合征，应注意因血液净化治疗不当带来的再次肾脏损伤。在RAPID-CHF 研究和UNLOAD研究中超滤率均控制在500ml/h以内，而在CARRESS-HF研究中超滤率控制在200ml/h以内，通过控制超滤速度和超滤总量可以既有效降低液体负荷，又尽量避免了低血压的发生。然而正如CARRESS-HF研究中所发现，部分患者在容量负荷得到控制，心功能改善的同时，却出现了血肌酐的升高和肾功能的恶化，其原因可能与肌酐和尿量指标不敏感，不能早期提示急性肾损伤的发生有关。可能在AKIN或KDIGO的急性肾损伤定义的1期之前就出现了肾脏损伤的证据，表现为一些生物标志物的升高，但患者血肌酐和尿量的改变尚达不到诊断1期急性肾损伤的标准。如果患者在超滤治疗中能监测血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）等相关生物指标的动态变化[13]，及时调整血液净化方案，就可能减少或避免再次急性肾损伤的发生。Ronco等提出在超滤过程中应遵循“5B”方法，即综合评价患者的液体平衡状态（以体重反映）、血压、生物标记物、生物电阻抗及血容量，以避免不当超滤带来的不良反应[14]。此外对于接受血液净化治疗患者，尚应注意血液净化技术自身的常见并发症，如导管相关并发症、出血、凝血感染等。
综上所述，血液净化是治疗心肾综合征的有力手段，特别是对于利尿剂抵抗的急性心肾综合征患者，推荐采用SCUF、CVVH或CVVHDF等治疗模式。关于血液净化治疗是否改善心脏和肾脏的预后以及在高危人群中如何安全有效地进行血液净化治疗尚有待进一步临床研究。