可能切除胰腺癌概念
变迁及其意义
提高R0切除率是改善胰腺癌治疗效果的关键。可能切除胰腺癌是介于可切除和不可切除之间的一个概念，从2001年这个概念诞生至今经历了几次大的变动。从单纯的解剖学定义开始，定义的内容不断丰富，对解剖学部位的描述更加具体，而后又出现了新的生物性与条件性定义，目前可能切除胰腺癌的概念已不断趋向标准化、规范化与全面化，对胰腺癌的诊疗具有重要的指导意义。随着影像学的发展和多学科综合治疗协作组（MDT）模式的引入，胰腺癌诊疗思路也不断发生变化，从手术优先变为MDT为主的综合治疗。
基金项目：国家自然科学基金（No.81670583）
作者单位：哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科，黑龙江哈尔滨 150001
通信作者：孙备，E-mail：sunbei70@tom.com
肿瘤的切缘情况对于胰腺癌术后的早期复发及长期生存至关重要，近年来国内外已达成共识，采用欧洲标准“1 mm”原则，即切缘1 mm以上镜下无肿瘤细胞为R0切除，否则即为R1切除［1］。由此，在最初将胰腺癌分为可切除与不可切除的基础上，提出了可能切除胰腺癌（borderline resectable pacreatic cancer）这一新概念，即行标准胰腺癌根治手术时较大可能成为R1切除（切缘组织学有肿瘤残留），这成为近年来胰腺外科关注的热点。本文将针对可能切除胰腺癌这一概念发生的变迁及其意义进行阐述。
1可能切除胰腺癌定义的变迁
不可切除胰腺癌是指肿瘤有远处转移或周围血管浸润，如侵及肠系膜上动脉、肝总动脉、腹腔干等。随着对胰腺癌临床与生物学行为认识的不断深入，其中一部分局部进展期的胰腺癌被认为是可能切除甚至可做到R0切除，即可能切除胰腺癌。其是介于可切除与不可切除之间的概念。2001年，Mehta等［2］首次提出边界可切除（marginally resectable）的说法，定义为门静脉、肠系膜上静脉或动脉受累。2003年，美国国家综合癌症网络（NCCN）胰腺癌临床实践指南首次提出可能切除胰腺癌（borderline resectable），但并未单独分类，而是将其与局部进展可切除（locally advanced resectable）胰腺癌归为一类，其中位于胰头和胰体部肿瘤满足以下条件：（1）单侧侵犯肠系膜上静脉或门静脉。（2）肿瘤与肠系膜上动脉相毗邻。（3）肿瘤包绕胃十二指肠动脉至肝总动脉处。（4）肿瘤侵及结肠或结肠系膜。胰尾部肿瘤则是侵犯肾上腺、结肠或结肠系膜、或肾脏［3］。2006年，MD Anderson癌症中心将“肿瘤包绕短段肝总动脉但未侵及腹腔干；肿瘤包绕肠系膜上动脉（SMA）≤180̊；肿瘤短节段阻塞肠系膜上静脉与门静脉或二者汇合处”加入可能切除胰腺癌的定义中，进一步明确量化了可能切除胰腺癌的手术指征［4］。同年，NCCN指南将可能切除胰腺癌这个概念单独提出，并采用了MD Anderson癌症中心的标准。2008年，Katz等［5］首次提出了可能切除胰腺癌的生物学标准和条件性标准，其中生物学标准为可能存在转移病灶，条件性标准为病人一般状态差或合并症较重，但未将其列入可能切除胰腺癌定义中。2009年，美国肝胆胰协会根据共识提出了可能切除胰腺癌定义：（1）肿瘤紧贴或包绕肠系膜上静脉、门静脉使局部管腔狭窄、扭曲或闭塞，但切除后可安全重建。（2）胃十二指肠动脉侵犯达肝动脉水平，但未累及腹腔干。（3）肿瘤侵犯SMA≤180̊。（4）无远处转移。2012年，NCCN指南进一步完善了静脉与动脉受侵犯的概念。（1）静脉部分：肿瘤毗邻挤压肠系膜上静脉或门静脉，并导致血管管腔狭窄；肿瘤包绕肠系膜上静脉或门静脉，但未包绕邻近动脉；癌栓或肿瘤包绕造成短距离的静脉闭塞，但受累血管的近端及远端均存在正常血管，可进行血管切除和重建。（2）动脉部分：肿瘤包绕胃十二指肠动脉并一直延伸至肝动脉，并可伴肝动脉短距离的包绕或毗邻，但未累及腹腔干。
2013年，肿瘤学联盟临床试验委员会（Intergroup Alliance）的影像学定义中，使用交界面（interface）代替了相对模糊的“紧贴”、“包绕”、“扭曲”等主观描述，但仍存在“可重建”这一模糊表达［6］。2015年，NCCN指南更加系统化地对胰头-钩突部及胰体尾肿瘤按照动脉与静脉分别给出定义。胰头-钩突部肿瘤：（1）在动脉侵犯方面，实体肿瘤侵犯肝总动脉，但不累及腹腔干及肝动脉分支，允许安全完整切除并重建；实体肿瘤侵犯SMA≤180̊；存在动脉变异（如副肝右动脉、替代肝右动脉、替代肝总动脉以及这些变异动脉的起始部分）及与肿瘤接触的程度应予以指出，可能会影响手术计划。（2）在静脉侵犯方面，肿瘤侵犯肠系膜上静脉或门静脉＞180̊；静脉侵犯≤180̊但静脉轮廓不规则或有静脉血栓，在受累静脉的远端及近端有合适的静脉以保证完整的静脉切除及静脉重建；肿瘤侵犯下腔静脉。胰体尾部肿瘤：实体肿瘤侵犯腹腔干≤180̊；实体肿瘤侵犯腹腔干≥180̊但不侵犯主动脉，且胃十二指肠动脉完整不受侵犯（部分学者认为这个标准属于不可切除范畴）。2016年，美国临床肿瘤协会发布《潜在可治愈胰腺癌临床实践指南》将可切除和可能切除胰腺癌统称为潜在可治愈胰腺癌，其认为胰腺癌可切除性的评估应综合三方面因素：局部病灶因素、病人全身因素和医疗资源因素。局部病灶因素决定是否可切除，病人全身因素决定能否耐受切除［7］。同年，第20届国际胰腺病学会年会期间，对可能切除胰腺癌在解剖学、生物学和条件性三方面进行定义，当满足其中一方面或以上时即定义为可能切除胰腺癌。解剖学定义：第7版日本胰腺协会胰腺癌临床实践指南中，将可能切除胰腺癌分成单纯静脉侵犯型和动脉侵犯型两类，并在静脉侵犯方面用“肠系膜上静脉或门静脉侵犯是否超过十二指肠下缘”代替了“可重建”［8］。生物学定义：临床发现可疑但未被证实发生远处转移的解剖学上的潜在可切除肿瘤，包括CA19-9＞500 kU/L或通过活检、PET-CT诊断为区域淋巴结转移。条件性定义：美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分≥2分的解剖学可切除胰腺癌病人。
2对于诊断及治疗的意义
胰头癌病人确诊时往往已是进展期，仅15%～20%的病人可直接行手术切除。近年来，可能切除胰腺癌定义的不断完善对临床诊断和治疗具有重要的指导意义。
2.1 规范化判定肿瘤切缘 对肿瘤侵犯部位的描述更加客观具体，能够让医生更准确评估肿瘤的可切除性，帮助更多病人获得手术机会，同时也促进了肿瘤切缘的规范化判定。手术的目的是达到R0切除，在没有完善诊断标准以前，术者往往在术中才探及肿瘤难以进行R0切除，此时对于术者已无法收手，结果常导致R1甚至R2切除。而随着影像学检查技术的进步，术前可行胰腺增强及血管成像薄层CT扫描，若发现不具备可能切除指征，能够及时放弃手术。
2.2 胰腺癌治疗理念的改变 可能切除胰腺癌概念的完善特别是潜在可治愈胰腺癌概念的提出，充分表明了胰腺癌作为系统性疾病，不应只看重手术切除，还应该关注其生物性、肿瘤性等方面。各指南将新辅助治疗（neoadjuvant therapy）引入可能切除胰腺癌的治疗当中，并使胰腺癌治疗由手术优先向多学科综合治疗协作组（MDT）模式转变。理论上术前新辅助治疗有如下优点：（1）使病人在发现肿瘤的第一时间即接受系统治疗，更早受益，避免等待时间过长而导致术后并发症的发生。（2）可在治疗期间对个体的肿瘤生物学特征进行观察并对肿瘤进行重新分期，确定肿瘤播散范围，筛选出病情稳定、具备手术指征的病人，避免给已发生远处转移而无法实施根治性切除的病人带来的不必要的手术创伤和打击，进而提高病人短暂生存的生活质量［9］。（3）可使肿瘤降期，从而使病人获得R0切除或降低血管重建带来的手术复杂性［10］。（4）不增加胰腺癌术后并发症的发生率［11-12］，且其造成的胰腺纤维化可减少术后出血等并发症的发生［13］。（5）对肿瘤微转移灶进行治疗。（6）有利于在治疗早期评估肿瘤对放化疗的敏感性和疗效，为术后辅助治疗方案的选择提供参考依据。Mokdad 等［14］回顾美国国家癌症数据库（National Cancer Database）2006—2012年Ⅰ、Ⅱ期胰头癌病人的资料，比较新辅助治疗及直接手术病人的预后，新辅助治疗组2005例，直接手术组6015例，术后中位生存期差异有统计学意义（26个月 vs. 21个月，P<0.05）。NCCN 2016年以前的指南建议可能切除胰腺癌病人术前行新辅助治疗或直接手术治疗均可，但2016年以后，只建议这部分病人作新辅助治疗，这也说明了胰腺癌治疗方式的转变。
2.3 肯定了联合血管切除手术的意义 对肿瘤侵犯动静脉的进一步量化，间接肯定了联合血管切除手术的意义。胰腺癌侵犯血管不再是手术绝对禁忌证。胰头癌由于解剖结构与特殊的生长部位，容易侵犯门静脉、肠系膜上静脉等血管，这种侵犯有时并非胰腺癌的生物学行为，甚至可能是炎性浸润，须与胰腺癌的远处转移相区别，其并不一定影响胰头癌病人的预后。联合血管切除重建并未明显增加围手术期并发症发生率和病死率，其预后与无静脉受累行标准术式相当，故此手术方式安全可行且有效，而与姑息性手术治疗相比，联合血管切除重建能明显延长病人的生存时间［15-16］。
2.4 个体化诊治 病人自身耐受力等条件性定义的提出体现了个体化诊治的理念。关于肿瘤的外科治疗及综合治疗，既往多以标准规范作为指导思想，面对不同个体只是针对疾病，而近年来提倡精准理念，强调个体化，从病人能够治愈角度出发，以病人为主体。以对疾病本质的深刻认识为基础，针对不同个体的病变机制及肿瘤发生发展的分子基础个体化靶向施治［17］。随着对可能切除胰腺癌研究的不断深入，对胰腺癌的治疗也从肿瘤的解剖学和形态学向生物学转变，从可切除及可能切除胰腺癌向可治愈胰腺癌转变，从关注能否手术切除到能否治愈这点看来，既体现了胰腺癌诊疗理念的变化，又符合提高病人存活率和改善预后的初衷。
3结语
目前，胰腺癌的可切除与不可切除已不再绝对化。可能切除胰腺癌定义的出现并标准化、规范化，对于胰腺癌的诊治水平和治愈率的提高具有重大意义。不再将血管受侵犯视为手术禁忌证，通过新辅助治疗甚至能够达到肿瘤降期的效果，使以往认为无法进行手术切除的病人重新获得手术机会，提高胰腺癌病人的总体存活率。当前针对胰腺癌的诊疗，手术技术的提高几乎已经达到了瓶颈，未来还须更多地依赖于MDT、精准医疗等其他方式和手段。可能切除胰腺癌定义的变迁恰恰反映了胰腺癌诊疗理念的发展。新辅助治疗、MDT模式、精准医疗等全新的诊疗理念正逐渐兴起，未来还需要对胰腺癌的生物学行为及基因层面的特点做进一步研究。
（参考文献略）